Причины нутритивной недостаточности у онкобольных

В 2010-е годы, благодаря внедрению в онкологическую практику ряда новых таргетных и иммунонкологических препаратов, заметно улучшились результаты лечения и качество жизни пациентов. Эта тенденция продолжается и в 2020-е годы. При этом немаловажная роль отводится поддерживающей терапии, включающей в том числе различные методы борьбы с нутритивной недостаточностью. На сегодня уже существует множество вариантов такой терапии, и, чтобы выбрать среди них оптимальный именно для своего пациента, онколог должен быть хорошо знаком с механизмами развития подобной недостаточности. Подробнее об этом – в нашем материале.

При каких опухолях недостаточность развивается чаще всего

Развитие большинства опухолевых процессов сопровождается нутритивной (питательной) недостаточностью (НН)^1,2,3. По данным отчета за 2017 год   Европейской ассоциации клинического питания и метаболизма (ESPEN), частота нутритивной недостаточности у онкологических больных колеблется от 46 до 88%⁴.

Чаще всего НН встречается при раке:

• желудка и поджелудочной железы (73–85%);
• легких, ободочной кишки, простаты (55–65%);
• молочной железы, различных саркомах, гемобластозах (30–42%)⁴.

НН, достигнув максимальных проявлений в виде синдрома анорексии-кахексии, может стать причиной смерти у четырех из 20 онкобольных и у 30–40% пациентов не позволяет провести адекватное лечение^1-4.

Синдромы нутритивной недостаточности

В патогенезе НН выделяют ряд тяжелых синдромов, которые необходимо своевременно диагностировать и лечить:

• синдром анорексии-кахексии;
• синдром кишечной недостаточности;
• ятрогенный синдром анорексии-кахексии.

Чаще всего эти синдромы сочетаются друг с другом, и выявить превалирующее значение того или иного синдрома не представляется возможным, поэтому и лечение проводится комплексное^1,4,5.

Наиболее частый и опасный синдром

В среднем частота встречаемости синдрома анорексии-кахексии (сА-К) составляет 85%¹.

Обычно онкологи называют данный синдром кахексией, причем под таким названием понимают только крайнее истощение (потеря более 20% массы тела). Однако термин «кахексия» в переводе с греческого

означает «плохое состояние пациента», т. е. это может быть еще и некритичной потерей общей массы тела, мышечной, жировой ткани и снижением физической активности¹.

Патогенез сА-К является полифакторным. Выделяют несколько ключевых точек патогенеза¹:

• нарушение регуляции с участием пептидов лептина и нейропептида Y;
• гиперпродукция цитокинов;
• нарушения белкового, углеводного, жирового обмена;
• высвобождение опухолью липид- и протеин-мобилизующих факторов;
• убиквитин-зависимый путь деградации мышечной ткани.

Когда рушится лептиновая регуляция

В норме пептид лептин секретируется адипоцитами и клетками кишечника. Лептин сигнализирует мозгу об адекватном поступлении калорий в организм и достаточном запасе жира в депо.

Сигнал о низком уровне лептина, поступивший в ЦНС, усиливает синтез гипоталамических пептидов – стимуляторов аппетита (орексигенов) и повышает потребность в питании. При этом происходит компенсаторное  уменьшение энергетических потребностей. Снижение же активности орексигенов является сигналом для уменьшения аппетита и увеличения энергетических потребностей.

При сА-К запускается так называемый лептин-цитокиновый механизм^1,4-6. Образующиеся во множестве в результате вызванного опухолью воспаления цитокины за счет воздействия на те же рецепторы, с которыми в норме связывается лептин, активируют анорексигенные гормоны (ингибиторы аппетита) с одновременной блокировкой основного орексигена – Y-нейропептида, одного из наиболее мощных стимуляторов питания в человеческом теле.

В результате пациент теряет аппетит, потребляет меньше пищи и развивается кахексия¹.

Дисбаланс метаболизма

У онкологических больных всегда существует несоответствие между энергией получаемой и требуемой за счет нарушений в основных звеньях метаболизма^1,7.

Углеводный обмен: увеличивается глюконеогенез из аминокислот, повышается распад глюкозы, развивается инсулинорезистентность.

Жировой обмен: усиливается липолиз, наступает усиленный распад глицерола и жирных кислот, увеличивается липидное окисление, не ингибируемое введением глюкозы. Также снижаются липогенез и активность липопротеинлипазы, увеличивается потребность в липидах для покрытия

энергетических затрат.

Белковый обмен: увеличивается распад белка в мышцах, а также

висцеральных белков, повышается синтез белков острой фазы, снижается синтез белка в мышцах.

В результате этих расстройств развивается синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма. В свою очередь, он ведет к прогрессирующей белково-энергетической недостаточности.

Поскольку синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма вызывает несоответствие между получаемой и требуемой энергией, происходит резкое увеличение энергетических потребностей с его главным последствием –стремительным распадом белков и деструкцией тканей организма («аутоканнибализм»). В подобном распаде участвуют практически все ткани и иммунная система⁸.

Почему теряется скелетная мышечная масса

Опухоль выделяет определенные биологически активные гликопротеины, которые играют важную роль в развитии сА-К^1,6:

• липид-мобилизующий фактор (ЛМФ);
• протеин-мобилизующий фактор (ПМФ).

ЛМФ был выделен из мочи онкобольных, имеющих выраженную потерю массы тела. ЛМФ способствует потере главным образом жировой ткани и увеличению энергетических потребностей.

Потеря скелетной мышечной массы достаточно четко коррелирует с наличием в плазме крови онкобольного ПМФ. Эта молекула индуцирует распад протеинов и ингибирует синтез протеинов избирательно в скелетных мышцах. Примечательно, что ПМФ экскретируется с мочой только у онкологических больных с синдромом анорексии-кахексии.

При дальнейшем изучении патогенеза сА-К было выявлено, что под действием цитокинов происходит постоянная активация небольшого, в отличие от ЛМФ и ПМФ, белка убиквитина, который приводит к деградации белка мышечной ткани у онкологических больных. Таким образом, патогенез синдрома анорексии-кахексии является многофакторным, что должно обязательно учитываться при лечении этой группы пациентов в результате назначения нутритивной поддержки^1,6.

Синдром кишечной недостаточности

Понимание механизмов этого расстройства основывается на теории развития полиорганной недостаточности в результате изменения проницаемости слизистой оболочки кишечника, что ведет к попаданию бактерий и токсинов в кровяное русло.

С начала 80-х годов XX века в клинике подтвердилась современная концепция о кишечнике как интегральной системе. Вот ее основные функции:

• эндокринная;
• иммунная;
• механическая;
• метаболическая;
• гомеостатическая;
• барьерная.

Общим условием сохранения этих функций является целостность слизистой кишечника. Основа тканевой массы тонкой кишки – это лимфоидная

ткань. Примерно 20% клеток в кишечном эпителии приходится на лимфоциты. Число внутриэпителиальных лимфоцитов составляет в среднем 21 на 100 энтероцитов. Вот почему тонкая кишка рассматривается как один из ключевых органов иммунитета^1,7.

Также в 1 мм³ ткани собственной мембраны слизистой оболочки тонкой кишки содержится около 430 тысяч плазматических клеток, т. е. тонкая кишка является источником иммуноглобулинов. В кишке также находятся макрофаги, способные взаимодействовать с лимфоцитами, вырабатывать лизоцим, интерферон.

Нутритивная поддержка обеспечивает нормальное функционирование этого «центрального органа иммунитета»», что препятствует проникновению бактерий, эндотоксинов и антигенов в организм.

Проблемы «дырявого кишечника»

Длительное прекращение поступления нутриентов в ЖКТ неизбежно ведет к

дистрофии слизистой оболочки, замедляет моторно-эвакуаторную функцию, тормозит выработку гастроинтестинальных гормонов.

Следует также учитывать, что тонкая кишка на 50%, а толстая кишка на 80% питается за счет субстратов, находящихся в их просвете. При отсутствии субстрата в кишечнике нарушается регенерация эпителиоцитов слизистой оболочки, утрачивается барьерная функция, поскольку развивается так называемый «синдром дырявого кишечника»¹.

Также длительное отсутствие энтерального приема пищи ведет к атрофии слизистой ЖКТ, снижению мезентериального и печеночного кровотока, образованию острых язв ЖКТ. Нутритивная поддержка становится единственным фактором, способным поддержать структурную целостность и многостороннюю функцию кишечной трубки, сохранить прочность барьера, отделяющего кишечную микрофлору от системной циркуляции.

Ятрогенная нутритивная недостаточность после операций

Чаще всего ятрогенная нутритивная недостаточность после оперативных вмешательств развивается как следствие хирургического лечения:

• опухолей области головы и шеи;
• пищевода;
• гастрэктомий, резекций желудка с развитием тошноты, рвоты, синдрома мальабсорбции, демпинг-синдрома, анемии, панкреатобилиарной недостаточности, нарушения усвоения витамина В12;
• опухолей толстой кишки, что может привести к нарушению водно-электролитного баланса^1,4,6.

Осложнения лучевой терапии

Лучевая терапия на область головы и шеи нередко сопровождается

повреждением вкусовых и обонятельных рецепторов, из-за чего

пациенты теряют вкус и обоняние. В результате нарушается пищевое поведение и формируется НН, так как пища перестает быть привлекательной для человека. 

Также в первые 3-4 дня лучевой терапии на указанные области довольно часто возникают тошнота, дисфагия, кариес. Мукозиты и поражение слизистой могут развиваться на 2-й или 3-й неделе.

Лучевая терапия при опухолевом поражении органов грудной клетки может вести к развитию дисфагии, которая сохраняется в течение длительного времени после завершения лечения⁹.

Лучевая терапия на область живота и малого таза может способствовать развитию двух типов нутриционных нарушений:

• ограничения приема натуральных продуктов вследствие анорексии, тошноты и рвоты;
• развития хронического лучевого энтерита (с клиникой синдрома «короткой кишки»).

У 75– 85% пациентов лучевая терапия на органы брюшной полости сопровождается развитием мальабсорбции глюкозы, жиров, электролитов и протеинов (из-за дефицита пептидаз). К тому же у 1/3 больных развивается острый энтерит, переходящий в латентный⁹.

Нутритивная недостаточность и химиотерапия

Лекарственное лечение может приводить к анорексии, а затем и к НН вследствие изменения вкуса и обоняния, дисфагии, язв на слизистой губ, языка, ротовой полости, появления тошноты, рвоты, а также развития запоров или паралитического тонкого кишечника.

Мукозиты характерны при химиотерапии такими препаратами, как метотрексат, 5-ФУ, актиномицин Д, адриамицин, блеомицин, винбластин. Выраженную тошноту и рвоту вызывают препараты нитрозомочевины, цисплатин, дакарбазин. Высокотоксичными являются и некоторые химиотерапевтические схемы, включающие винбластин, блеомицин, цисплатин¹⁰.

Противоопухолевые антибиотики (адриамицин, актиномицин Д, блеомицин), особенно после проведенной лучевой терапии, вызывают большое число токсических осложнений, на фоне которых НН прогрессирует заметно быстрее.

Появлением эзофагитов наиболее часто сопровождается полихимиотерапия.  Также подобное лечение, применяемое как самостоятельно, так и в комбинации с лучевой терапией, может способствовать развитию пищеводных стенозов, повреждениям слизистой в различных отделах пищеварительного тракта¹⁰.

Полихимиотерапия может приводить и к развитию неопластической энтеропатии, которая характеризуется мальабсорбцией с развитием чувства быстрого насыщения и гипоальбуминемии.

Таким образом, развитие злокачественной опухоли и противоопухолевое лечение – причина формирования тяжелой НН у онкобольных. Это расстройство ведет к неудовлетворительным результатам противоопухолевой терапии или даже к преждевременному ее прекращению, снижает качество жизни. Основным методом профилактики, лечения нутритивной недостаточности является адекватная качественная нутритивная поддержка, адаптированная под специфические расстройства метаболизма пациентов¹¹.

Литература

1. Снеговой А.В., Салтанов А.И., Манзюк Л.В., Сельчук В.Ю. Нутритивная недостаточность у онкологических больных: принципы коррекции // РМЖ. 2013; 1:14.
2. Основы клинического питания / Под. ред. проф. Л. Соботка. Москва – Прага, 2007.
3. Фармаконутриенты. Презентация для учащихся онкоцентра / Под ред. Член-корр. РАМН А.И.Саланова. М., 2008.
4. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients. Clinical Nutrition 36 (2017), р. 1–49. http://dx.doi.org/10.1016/j.clnu.2016.07.015.
5. Elliot L. et al. The Clinical Guide to Oncology Nutrition.2nd ed. / Ed. by L. Elliot. Grau T. et al. Randomized study of two different fat emulsions in total parenteral nutrition of malnutrished surgical patients; effect of infectious morbidity and mortality. Nutr. Hosp. 2003, May–Jun. Vol. 18(3). P. 159–166.
6. Плотникова Е.Ю., Грачева Т.Ю., Краснов О.А. Нутритивная поддержка онкологических пациентов // Лечащий врач. 2015, № 12. С. 4.
7. Nitenberg G., Raynard B. Nutritional support of the cancer patient: issues and dilemmas // Crit Rev. OncolHematol. 2000. № 34. Р. 137–168.
8. Wong P.W., Enriques A.E., Barrera R. Nutritional support in critically ill patients with cancer // OncolCrit Care. 2001. № 17. Р. 743–767.
9. Корытова Л.И., Сокуренко В.В., Васильев Г.Л., Кузнецов А.Д. Нутритивная поддержка и лучевая терапия больных раком головы и шеи, пищевода // Вестник интенсивной терапии. 2012. № 2. С. 33–38.
10. Alexandre J. et al. Evaluation of the nutritional and inflammatory status in cancer patients for the risk assessment of severe haematological toxicity following chemotherapy // Annals of Oncology. 2003. Vol. 14. P. 36–41.
11. Сытов А.В., Зузов С.А., Кукош М.Ю., Лейдерман И.Н., Потапов А.Л., Хотеев А.Ж. Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). С. 123–133.