Противоопухолевые эффекты витамина А

Витамин А (ретинол) относится к жирорастворимым витаминам с гормоноподобным действием. Ретиноиды, то есть активные метаболиты витамина, связываются со специфическими рецепторами ретинола (RAR-A, RAR-B, RAR-C). Активируя их, витамин А регулирует ряд важных физиологических и метаболических процессов в организме. Среди терапевтических эффектов витамина А важную роль играют противоопухолевые воздействия. Подробнее об этом – в нашем материале.
Источники ретинола и β-каротина
Распространенные источники уже «готового» витамина А – продукты животного происхождения (таблица 1).
Таблица 1. Распространенные пищевые источники витамина А (ретинола) в рационе*
Продукт | Содержание, мг% |
Печень говяжья | 8200 |
Печень трески | 4400 |
Печень свиная | 3450 |
Сыр «Российский» | 260 |
Куриное яйцо | 250 |
Сметана 30% жирности | 230 |
Сливки 25% жирности | 150 |
Сыр плавленый | 120 |
Колбаса докторская | 33 |
Мясо курицы | 30 |
*Химический состав российских пищевых продуктов / Под ред. Акад. РАН В.А. Тутельяна, Н.К. Долгушкина, Д.Б. Никитюка, 2024.
Главные же источники β-каротина, то есть основного предшественника витамина А, – морковь, сладкий перец, зеленый лук, щавель, шпинат, петрушка, плоды шиповника и облепихи1.
Физиологическая потребность в витамине А для мужчин – 900 мкг ретинол эквивалент/сутки, для женщин – 800 мкг рет. экв./сутки2.
В стенке кишки человека есть ферменты, превращающие β-каротин в ретинол. В кишечной трубке ретинол всасывается и поступает в печень. Именно печень служит депо витамину А и содержит основные количества ретинола в человеческом теле1.
Биохимические и физиологические процессы, где участвует витамин А
Витамин А играет незаменимую роль в следующих процессах1:
- обмен липидов, их перекисное окисление;
- метаболизм гликопротеидов и гликозаминогликанов – соединений, необходимых для построения эпителиальных тканей;
- функции глаз, сумеречное и цветовое зрение;
- сопротивляемость организма инфекциям;
- формирование мембран клеток;
- тканевое дыхание, энергетический обмен;
- обмен аминокислот, углеводов, образование белков в тканях;
- синтез гормонов коры надпочечников, а также гормонов половых и щитовидных желез;
- рост и развитие организма, формирование скелета;
- клеточный апоптоз как естественный процесс развития организма.
Это важно! Витамин А является мощным антиоксидантом и участвует во II фазе детоксикации1.
Витамину А свойственны и противоопухолевые эффекты, на которых мы остановимся подробнее.
Чем опасен дефицит витамина А?
Витамин А и ретиноиды, его активные метаболиты, связываются с соответствующими рецепторами (ретиноид-рецепторами RARA, RARB, RARC и ретиноид-Х-рецепторами RXRA, RXRB, RXRC). Активируя их, витамин А регулирует сложные взаимодействия многочисленных генов, принимающих участие в процессах роста и дифференциации клеток3.
Эти процессы крайне важны для внутриклеточных молекулярно-генетических реакций. Поэтому многие исследования доказали, что дефицит витамина А нарушает процессы роста клеток и их деления и в результате запускает неконтролируемую пролиферацию клеток. То есть дефицит витамина А способствует канцерогенезу. В первую очередь это относится к клеткам переходного эпителия, но также и к другим эпителиальным клеткам3.
Российское исследование продемонстрировало, что у пациенток с миомой и раком тела матки содержание витамина А в крови было достоверно снижено по сравнению с практически здоровыми женщинами. Отличительной особенностью рака матки, по сравнению с миомой, было еще более низкое содержание ретинола4.
Метаанализ 15 исследований (n = 12 136) показал, что более высокое, но еще в физиологических пределах, потребление витамина А и его повышенные уровни в крови ассоциированы со снижением риска рака шейки матки. Так, уровень самого высокого потребления витамина А соответствовал снижению риска заболевания на 41%, а самых высоких уровней витамина А в крови, но в пределах нормальных значений, – на 40%5.
Метаанализ 19 других клинических исследований (n = 10 261) показал, что более высокое, но, опять-таки, еще в норме физиологической потребности, назначение с профилактическими целями витамина А и β-каротина снижает риск развития рака легких в среднем на 14%6.
Что такое β-каротиновый парадокс?
В конце прошлого века был установлен так называемый β-каротиновый парадокс. Физиологичные дозы β-каротина оказывали защитный эффект при раке бронхов и легких у курильщиков, однако его ненормально высокие дозы, которые применяли в надежде на то, что позитивный эффект станет еще сильнее, приводили, наоборот, к повышению риска развития этой патологии3.
Было убедительно доказано и то, что потребление β-каротина в физиологичных дозах значительно снижает риск развития опухолей головы, шеи, легких и пищевода, лейко- и эритроплакий, диспластических и метапластических изменений клеток7. Была показана защитная роль β-каротина в подавлении экспрессии рецепторов к эпидермальному фактору роста, сохранении ДНК от повреждений, торможении пролиферации клеток7.
Четырехлетнее исследование (n = 18 000) продемонстрировало, что длительное применение β-каротина в нефизиологично высоких дозах (30 мг/сут.) в сочетании с высокими дозами витамина А (ретинол 25 000 МЕ) увеличивает риск смерти от рака легких у курильщиков8. Причинным канцерогеном в этом случае считают образующиеся сложные соединения свободной фракции β-каротина с продуктами сгорания табачного дыма, асбеста9.
Витамин А и лечение рака
На клеточных и животных моделях уже для многих типов опухолей показано, что ретинол:
- стимулирует дифференцировку клеток в сторону их меньшей злокачественности;
- активирует процесс апоптоза;
- подавляет клеточный цикл;
- сокращает пролиферативную активность;
- тормозит неоангиогенез в злокачественных опухолях13.
Всё это способствует снижению выживаемости опухолевых клеток, подавлению роста и метастазирования опухоли13.
Что же касается применения ретинола непосредственно для лечения рака, то на сегодня наиболее успешно этот витамин применяется в терапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ)10,11,16.
В 1995 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило применение перорального препарата трансретиноевой кислоты (один из ретиноидов, или форм витамина А) у пациентов с ОПЛ. Подобное одобрение было получено после публикации отчета о способности витамина А вызывать дифференцировку клеток указанной опухоли крови in vitro и служить терапевтическим средством при лечении ОПЛ 16.
На сегодняшний день пероральный прием витамина А вместе с химиотерапией считается стандартной терапией при лечении ОПЛ, благодаря которой можно достичь 95-процентной ремиссии этой опухоли крови16. Уже понятен и молекулярный механизм подобного действия витамина А.
В большинстве случаев ОПЛ наблюдается хромосомная транслокация, включающая химерное слияние генов промиелоцитарного лейкоза и гена RARA. В результате экспрессируется слитный белок PML-RARA. Он действует как транскрипционный репрессор, блокирующий физиологическую дифференцировку гематологических предшественников, опосредованную геном RARA. Это же, в свою очередь, приводит к патологическому накоплению промиелоцитов – предшественников гранулоцитов. При лечении указанного лейкоза витамином А данная молекула связывается со слитным белком PML-RARA и блокирует его действие. В результате восстанавливается нормальная дифференцировка клеток крови и наступает ремиссия ОПЛ16.
В таблице 2 представлены результаты применения витамина А при лечении других онкологических заболеваний.
Таблица 2
Результаты клинических исследований применения витамина А в качестве лечебного средства для терапии онкологических заболеваний
Результат | Источник |
Витамин А уменьшает вызванную химиотерапией нейропатию у пациентов с немелкоклеточным раком легких. | Arrieta O.et al. Retin- oic acid reduces chemotherapy-induced neuropathy in an animal model and patients with lung cancer. Neurology. 2011; 77: 987–995. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31822e045c. |
Комбинация витамина А и паклитаксела у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы показала общую клиническую эффективность в 76,4%. Добавление витамина А в схему лечения указанного рака значительно увеличивало число пациенток, у которых наблюдалась стабилизация в прогрессировании опухоли. | Bryan M., Pulte E.D., Toomey K.C., Pliner L., Pavlick A.C., Saunders T., Wieder R. A pilot phase II trial of all-trans retinoic acid (Vesanoid) and paclitaxel (Taxol) in patients with recurrent or metastatic breast cancer. Investig. New Drugs. 2011; 29: 1482–1487. DOI: 10.1007/s10637-010-9478-3. |
Добавление к химиолучевой терапии детей с нейробластомой высокого риска витамина А оказалось наиболее эффективно в плане достижения ремиссии в подгруппе пациентов с минимальными остаточными проявлениями болезни и полным ответом на лечение. | Crandall J., Sakai Y., Zhang J., Koul O., Mineur Y., Crusio W.E., McCaffery P. 13-cis-retinoic acid suppresses hippocampal cell division and hippocampal-dependent learning in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101. DOI: 10.1073/pnas.0306336101. |
Комбинированное лечение меланомы интерфероном-α и витамином А оказало более значительное терапевтическое воздействие на меланому по сравнению с использованием интерферона-α и плацебо. | Dhingra K., Papadopoulos N., Lippman S., Lotan R., Legha S.S. Phase II study of alpha-interferon and 13-cis-retinoic acid in metastatic melanoma. Invest New Drugs. 1993; 11: 39–43. DOI: 10.1007/BF00873908. |
Добавление витамина А к стандартной терапии пациентов с предраковой лейкоплакией полости рта привело к более частому (у 67% пациентов) уменьшению размеров очагов поражения по сравнению с группой плацебо (10%). | Connolly R.M., Nguyen N.K., Sukumar S. Molecular pathways: current role and future directions of the retinoic acid pathway in cancer prevention and treatment. Clin Cancer Res. 2013; 19(7): 1651–1659. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3175. |
Лечебные продукты для энтерального питания при онкологических заболеваниях
Российские ученые, принимая во внимание разносторонние и надежно подтвержденные противоопухолевые и антиоксидантные детоксикационные эффекты витамина А, а также безопасность этого витамина в качестве очень важного для здорового питания микронутриента, включили его в состав специализированных продуктов для онкологических больных – «Напитка детоксикационного» и «Коктейля белкового детоксикационного»14.
Коктейль детоксикационный обеспечивает нутритивно-метаболическую поддержку больных и способствует профилактике белковой недостаточности. Детоксикационный напиток предназначен для энтерального питания и направлен на снижение интоксикации организма и улучшение общефизического статуса.
Клинические исследования подтвердили эффективность таких продуктов для пациентов, страдающих нутритивной недостаточностью и раковой интоксикацией14.
Подробнее об этом на странице.
Литература
- Пилат Т.Л., Кузьмина Л.П., Измерова Н.И. Детоксикационное питание / Под ред. Т.Л. Пилат. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
- Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ. Методические рекомендации Росздравнадзора, 2021.
- Громова О.А. и др. Роль витаминов в профилактике рака и их влияние на эффективность противоопухолевой терапии: систематический анализ доказательных исследований // Терапия. 2018. № 4. С. 51.
- Ефремов А.В. и др. Содержание жирорастворимых витаминов в крови у женщин с опухолевыми заболеваниями тела матки // Вестник Новосибирского ГАУ. 2011. № 6. С. 12.
- Zhang X., Dai B., Zhang B., Wang Z. Vitamin A and risk of cervical cancer: a meta-analysis. Gynecol. Oncol. 2012;124(2) :366–3
- Yu N., Su X., Wang Z., Dai B., Kang J. Association of Dietary Vitamin A and beta-Carotene Intake with the Risk of Lung Cancer: A Meta-Analysis of 19 Publications. Nutrients. 2015; 7(11): 9309–93
- Benner S.E., Pajak T.F., Stetz J., Lippman S.M., Hong W.K., Schantz S.P., Gallagher M.J., Shenouda G. Toxicity of isotretinoin in a chemoprevention trial to prevent second primary tumors following head and neck cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1994; 86(23): 1799–
- Goodman G.E., Thornquist M.D., Balmes J., Cullen M.R., Meyskens F.L. Jr, Omenn G.S., Valanis B., Williams J.H. Jr. The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6-year follow-up after stopping beta-carotene and retinol supplements. J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96(23): 1743–17
- Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и микроэлементы: между Сциллой и Харибдой. М.: МЦНМО, 2013.
- Chen M.-C., Hsu S.-L., Lin H., Yang T.-Y. Retinoic acid and cancer treatment. Biomedicine (Taipei) 2014; 4(4): 22–2. DOI: 10.7603/s40681-014-0022-1.
- Connolly R.M., Nguyen N.K., Sukumar S. Molecular pathways: current role and future directions of the retinoic acid pathway in cancer prevention and treatment. Clin Cancer Res. 2013; 19(7): 1651–1659. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3175.
- Pasquali D., Rossi V., Bellastella G., Bellastella A., Sinisi A.A. Natural and synthetic retinoids in prostate cancer // Curr Pharm Des. 2006; 12(15). P. 1923–1929.
- Di Masi A., Leboffe L., de Marinis E. et al. Retinoic acid receptors: from molecular mechanisms to cancer therapy. Mol. Aspects Med 2015; 41: 1–115. DOI: 10.1016/j.mam.2014.12.003.
- Пилат Т.Л. и др. Эффективность детоксикационного специализированного питания при онкологических заболеваниях // Фарматека. 2021. Т. 28. № 7. С. 61.
- Hunsu V.O., Facey C.O.B., Fields J.Z., Boman B.M. Retinoids as Chemo-Preventive and Molecular-Targeted Anti-Cancer Therapies. Int J Mol Sci. 2021 Jul 20; 22(14): 7731. DOI: 10.3390/ijms22147731. PMID: 34299349; PMCID: PMC8304138.