Противоопухолевые и другие эффекты граната

Сегодня во многих уголках мира успешно культивируют гранат. Эти деревца любят солнце и тепло, поэтому растут на Ближнем Востоке, на юге Европы, в Средней Азии и в российских регионах – Дагестане, Крыму, Северной Осетии. Внутри плода граната содержатся до 200–300 косточек, окруженных сочной, сладкой бордовой мякотью. Это кладезь витаминов, минералов и других биологически активных молекул, необходимых нашему организму. Исследования последних десятилетий доказали, что цельный экстракт граната и продукты его переработки оказывают целый ряд лечебных воздействий. И в том числе противоопухолевых, которым посвящено уже более 800 работ. Подробнее об этом – в нашем материале.

Неповторимый гранатовый цвет

Осенью и зимой гранаты особенно привлекают своей сладостью и неповторимым ярким цветом зернышек. Правда в зависимости от кислого или сладкого сорта количество сахаров может отличаться. Также варьируются калорийность и сочность фрукта. Но в целом сок любого граната содержит дубильные и азотистые вещества, флавоноиды, катехины, не менее 15 аминокислот, до 20% жирного масла, включающего линолевую, олеиновую, пальмитиновую, стеариновую и другие кислоты. В кожуре граната обнаружены различные макроэлементы (калий, кальций, магний, железо) и микроэлементы (медь, цинк, марганец, хром, никель)^1а.

Биологически активные вещества граната применяются для снижения артериального давления, нормализации уровня холестерина и глюкозы в сыворотке крови, устранения оксидативного стресса и воспалительной активности.

Один из наиболее мощных антиоксидантов – пуникалагин, который содержится в соке и кожуре граната, препятствует повреждению стенок сосудов и, как следствие, снижает риск развития атеросклероза^1а.

Помимо того что гранат увеличивает выносливость, экстракты его плодов блокируют ферменты, ответственные за развитие остеоартрита^1а.

Изучение целебных эффектов граната сложилось так, что сначала было открыто его антиоксидантное действие, по выраженности которого гранату трудно найти равных в царстве растений^1,2. Затем стали понятнее и молекулярные механизмы антимикробных, противовоспалительных, антисептических, обезболивающих, гиполипидемических, противосклеротических, и в том числе противоопухолевых, влияний граната. 

Что же известно на сегодня об антиканцерогенном действии граната?

При каких опухолях эффективен гранат

Наиболее полно пока исследованы эффекты граната при раке предстательной (РПЖ) и молочных желез.

Но также продемонстрированы позитивные влияния как цельного экстракта граната, так и образующих его биологически активных молекул при опухолях:

• кожи;
• головы и шеи;
• легких;
• прямой кишки;
• яичников;
• поджелудочной железы;
• глиобластоме и других ЗНО¹.

Опыты in vivo, in vitro и с участием пациентов

Эффекты граната чаще всего изучались на клеточных культурах или в опытах на животных. А если такой экстракт или его компоненты получали онкобольные, то только в составе комплексного лечения¹.

В опытах in vivo и in vitro были продемонстрированы следующие противоопухолевые эффекты граната:

• торможение пролиферации онкоцитов;
• стимуляция их апоптоза;
• уменьшение размеров опухолей;
• замедление метастазирования;
• подавление неоангиогенеза¹.

В нескольких клинических исследованиях с участием онкобольных были показаны позитивные эффекты граната по косвенным признакам прогрессирования опухолей. Но пока не по таким наиболее достоверным «классическим» конечным точкам, как общая выживаемость или выживаемость без прогрессирования.

Например, у пациентов, страдающих биохимическим рецидивом РПЖ и имеющих повышенный уровень ПСА, которые употребляли сок граната после облучения или операции, наблюдалось увеличение среднего времени удвоения ПСА с 15 до 54 месяцев, усиление апоптоза онкоцитов и снижение их пролиферации⁴.

Наиболее эффективные компоненты

Уже для многих компонентов граната была продемонстрирована противоопухолевая активность: пуникалагина, цианидинхлорида и некоторых других флавоноидов, полифенолов, лютеолина, эллаговой и пуниновой кислот, фитонцидов и других соединений^1,4. Но «лидера» по эффективности среди этих молекул пока не нашлось¹.

Более того, было доказано, что цельный экстракт граната, инкапсулированный в наночастицы для того, чтобы оптимизировать его биодоступность и целенаправленный транспорт в опухолевые клетки, оказывал более сильное цитотоксическое действие, чем отдельные компоненты растения⁵.

Отсюда сложилось представление, что гранат оказывает позитивные эффекты в борьбе со злокачественными новообразованиями (ЗНО) скорее как уникальная комбинация молекул и в меньшей степени – в качестве своих отдельных составляющих¹.

Действие противоопухолевое и антиоксидантное 

Ряд работ указывает на тесную связь между противоопухолевым и антиоксидантным действием граната. Так, было доказано, что ежедневное потребление пациентами экстракта граната (1000 мг) в течение 12 месяцев ослабляло патологически повышенный уровень выработки андрогенов в опухолях предстательной железы и одновременно снижало интенсивность оксидативного стресса⁷.

По мнению ряда исследователей, антиоксидантный эффект граната в терапии онкобольных может быть первичным, а противоопухолевый – наступать как его последствие и продолжение. Взаимосвязь между этими эффектами граната основывается на многократно доказанном ДНК-протективном и антимутагенном (в том числе и в отношении канцерогенных мутаций) действии любого антиоксиданта¹.  

Внутренняя система детоксикации организма

Помимо прямых противоопухолевых влияний гранат оказывает также опосредованное противоопухолевое действие. Образно говоря, гранат может не только убивать опухолевые клетки, но и существенно умалять силу их смертоносного оружия – а именно раковой интоксикации, которой онкоциты разрушают организм пациентов. Каков же механизм детоксикационного действия граната?

Оказывается, это растение включает множество компонентов, необходимых для поддержания работы эндогенной биохимической системы детоксикации организма (ЭСДО). Она обезвреживает внутренние и внешние токсины, что становится крайне важным при развитии опухолевой интоксикации.

Систему образуют три неотъемлемых биохимических комплекса.

• I и II фазы переработки токсинов с помощью более 200 ферментов-детоксикантов. В ходе фазы I такие ферменты присоединяют к «ядовитой молекуле» вещества, которые сделают ее реакционно способной и растворимой в воде. На фазе II к частично обезвреженному токсину ферменты присоединяют другие молекулы. В результате образуется уже полностью обезвреженное соединение.
• Группа эндогенных антиоксидантов, препятствующих развитию окислительного стресса (рис. 1)^9,10.

Рис. 1. Нутриенты, необходимые для поддержки ЭСДО

Совпадений достаточно много

Неопровержимо доказано, что ни ферменты – участники ЭСДО, ни антиоксидантный комплекс не смогут действовать, если в клетки органов детоксикации перестанут поступать нутриенты, необходимые для работы этой системы. А именно: витамины, микроэлементы, аминокислоты для синтеза ферментов и другие молекулы – от простых до достаточно сложных (рис. 1).

Нутритивная недостаточность при раке приводит к истощению системы детоксикации и развитию ее декомпенсации. Вот почему при опухолевой интоксикации очень важно быстро восполнять макро- и микронутриенты, участвующие в процессе детоксикации. Но как это сделать?

Чтобы ответить на этот вопрос, сравним нутриенты, необходимые для поддержки ЭСДО (на рис. 1 показано, что это флавоноиды, органические кислоты, аминокислоты, полифенолы, Mg, Са, Fe, Cu, Zn, Se, витамины С, А, Е, В2, В6, РР), и те, что содержатся в гранате.

Что включает гранат?

Гранат (PUNICA GRANATUM L.) – в кожуре плодов содержатся алкалоиды: псевдопельтьерин, изопельтьерин, урсуловая кислота, дубильные полифенолы, антоцианы, К, Са, Mg, Fe, Mn, Cu, Zn, Mo, Cr, Se, В.

 Плоды граната включают сахара, органические кислоты (лимонная, яблочная и др.), азотистые вещества, флавоноиды, фитонциды, витамины С, А, Е, В2, В6, РР¹⁰.

Не правда ли, как много совпадений!  В результате потребление граната «покрывает» около 20% потребности ЭСДО в макро- и микронутриентах.

Обратимся к трем основным составляющим этой системы.

I фаза детоксикации: гранат содержит буквально все необходимые для работы данной фазы микроэлементы и витамин С, а также флавоноиды – мощные модуляторы цитохрома P450 – ключевого среди ферментов-детоксикантов.

II фаза детоксикации: для ее работы необходимы эллаговая кислота и биофлавоноиды. Гранат содержит и то, и другое.

Антиоксидантная система организма. В роли мощных антиоксидантов в составе граната, кроме уже упомянутых полифенолов (дубильные вещества), выступают также органические кислоты, микроэлементы Mg, Fe, Mn, Cu, Zn, витамин С.

В 2019 году российские ученые использовали способность граната поддерживать ЭСДО, включив это растение в лечебно-диетические продукты для детоксикации питанием онкобольных. Клинические исследования подтвердили эффективность таких продуктов для пациентов, страдающих тяжелой раковой интоксикацией^6а.

Подробнее об этом на странице.

Безопасность лекарственных средств на основе граната

Немецкие ученые из разных университетов Германии провели анализ одного обзора по эффективности продуктов из граната при лечении рака (162 ссылки), а другого – по их безопасности (122 ссылки). 

Доклинические исследования in vitro и in vivo в большинстве своем демонстрируют мощное противоопухолевое действие компонентов граната на клеточных линиях раковых клеток и на животных с различными моделями ЗНО человека, констатируют авторы обзора.

Также немецкие ученые подчеркивают на основе проведенного анализа 122 публикаций, что «нет никаких опасений по поводу безопасности тех доз, в частности различных экстрактов граната, которые оказывали выраженный противоопухолевый эффект»^7а.

Литература

1. Ямпольский А.Н. Гранат (лат. Punica). Journal.edaplus.info, (2019), No. 4, (Vol. 10). С. 51.
2. Pantiora, P.D.; Balaouras, A.I.; Mina, I.K.; Freris, C.I.; Pappas, A.C.; Danezis, G.P.; Zoidis, E.; Georgiou, C.A. The Therapeutic Alliance between Pomegranate and Health Emphasizing on Anticancer Properties. Antioxidants 2023, 12, 187. https://doi.org/10.3390/antiox12010187.
3. Kharchoufi, S.; Licciardello, F.; Siracusa, L.; Muratore, G.; Hamdi, M.; Restuccia, C. Antimicrobial and antioxidant features of ‘Gabsi’ pomegranate peel extracts. Ind. Crops Prod. 2018, 111, 345–352.
4. Кароматов И.Д. Перспективы профилактического и лечебного применения граната при метаболическом синдроме // Электронный научный журнал «Биология и интегративная медицина». № 3, май – июнь (56) 2022.
5. Khan N., Adhami V.M., Mukhtar H. Apoptosis by dietary agents for prevention and treatment of prostate cancer. Endocr Relat Cancer. 2010 Jan 29; 17(1): R39–52. doi: 10.1677/ERC-09-0262. PMID: 19926708; PMCID: PMC3064425.
6. Şahin B., Demir E., Aygün A., Gündüz H., Şen F. Investigation of the effect of pomegranate extract and monodisperse silver nanoparticle combination on MCF-7 cell line. J Biotechnol. 2017 Oct 20; 260: 79–83. doi: 10.1016/j.jbiotec.2017.09.012. Epub 2017 Sep 18. Erratum in: J Biotechnol. 2021 Feb 20; 328: 115–116. PMID: 28923716.
7. Т.Л. Пилат, А.А. Иванов. Биологически активные добавки. М.: Аввалон, 2002.
8. Jarrard D., Filon M., Huang W., Havighurst T., DeShong K., Kim K., Konety B.R., Saltzstein D., Mukhtar H., Wollmer B., Suen C., House M.G., Parnes H.L., Bailey H.H. A phase II randomized placebo-controlled trial of pomegranate fruit extract in men with localized prostate cancer undergoing active surveillance. Prostate. 2021 Jan; 81(1): 41–49. doi: 10.1002/pros.24076. Epub 2020 Oct 23. PMID: 33095939.
9. Paller C.J., Pantuck A., Carducci M.A. A review of pomegranate in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2017 Sep; 20(3): 265–270. doi: 10.1038/pcan.2017.19. Epub 2017 Apr 25. PMID: 28440320; PMCID: PMC5555799.
10. Пилат Т.Л. с соавт. Детоксикационное питание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.
11. Liska, D.J. The detoxification enzyme systems // Alternative Medicine Review. 1998. Vol. 3 (3). P.187–198.
12. Mansoor K., Bardees R., Alkhawaja B., Mallah E., AbuQatouseh L., Schmidt M., Matalka K. Impact of Pomegranate Juice on the Pharmacokinetics of CYP3A4- and CYP2C9-Mediated Drugs Metabolism: A Preclinical and Clinical Review. 2023 Feb 24; 28(5): 2117. doi: 10.3390/molecules28052117. PMID: 36903363; PMCID: PMC10003857.
13. Пилат Т.Л., Ханферьян Р.А. Эффективность детоксикационного специализированного питания при онкологических заболеваниях // Фарматека. 2021; 28(7). DOI: 10.18565/pharmateca.2021.7.00-00.
14. Farhan M. Green Tea Catechins: Nature's Way of Preventing and Treating Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Sep 14; 23(18): 10713. doi: 10.3390/ijms231810713. PMID: 36142616; PMCID: PMC9501439.
15. He Y., Fan Q., Cai T., Huang W., Xie X., Wen Y., Shi Z. Molecular mechanisms of the action of Arctigenin in cancer. Biomed Pharmacother. 2018 Dec; 108: 403–407. doi: 10.1016/j.biopha.2018.08.158. Epub 2018 Sep 17. PMID: 30236849.
16. Kang L., Miao M.S., Song Y.G., Fang X.Y., Zhang J., Zhang Y.N., Miao J.X. Total flavonoids of Taraxacum mongolicum inhibit non-small cell lung cancer by regulating immune function. J Ethnopharmacol. 2021 Dec 5; 281: 114514. doi: 10.1016/j.jep.2021.114514. Epub 2021 Aug 9. PMID: 34384846.
17. Zhu L., Wang Y., Lv W., Wu X., Sheng H., He C., Hu J. Schizandrin A can inhibit non‑small cell lung cancer cell proliferation by inducing cell cycle arrest, apoptosis and autophagy. Int J Mol Med. 2021 Dec; 48(6): 214. doi: 10.3892/ijmm.2021.5047. Epub 2021 Oct 13. PMID: 34643254; PMCID: PMC8522958.
18. Fallah M., Davoodvandi A., Nikmanzar S., Aghili S., Mirazimi S.M.A., Aschner M., Rashidian A., Hamblin M.R., Chamanara M., Naghsh N., Mirzaei H. Silymarin (milk thistle extract) as a therapeutic agent in gastrointestinal cancer. Biomed Pharmacother. 2021 Oct; 142: 112024. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112024. Epub 2021 Aug 13. PMID: 34399200; PMCID: PMC8458260.
19. De Lima R.M.T., Dos Reis A.C., de Menezes A.P.M., Santos J.V.O., Filho J.W.G.O., Ferreira J.R.O., de Alencar M.V.O.B., da Mata A.M.O.F., Khan I.N., Islam A., Uddin S.J., Ali E.S., Islam M.T., Tripathi S., Mishra S.K., Mubarak M.S., Melo-Cavalcante A.A.C. Protective and therapeutic potential of ginger (Zingiber officinale) extract and [6]-gingerol in cancer: A comprehensive review. Phytother Res. 2018 Oct; 32(10): 1885–1907. doi: 10.1002/ptr.6134. Epub 2018 Jul 16. PMID: 30009484.
20. Vlachojannis C., Zimmermann B.F., Chrubasik-Hausmann S. Efficacy and safety of pomegranate medicinal products for cancer. Evid Based Complement Alternat Med. 2015; 2015: 258598. doi: 10.1155/2015/258598. Epub 2015 Mar 1. PMID: 25815026; PMCID: PMC4359844.