Токсические осложнения терапии рака предстательной железы дихлоридом радия Ra-223

Высокая доступность и эффективность терапии радием-223 коренным образом улучшили стратегию лечения мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Также этот радионуклидный препарат показал большую безопасность для здоровых тканей пациента по сравнению с рядом других процедур ядерной медицины. Эксперты надеются, что уровень подобной безопасности увеличится еще сильнее, если удастся усовершенствовать контроль над токсическими осложнениями данной лучевой терапии (ЛТ). Подробнее о таких осложнениях и контроле над ними – в нашем обзоре.  

Метастатический рак предстательной железы в клинических рекомендациях

Согласно практическим рекомендациям RUSSCO (2022), больным с мКРРПЖ, наличием клинических симптомов и уже с костными метастазами, но еще при отсутствии метастазов висцеральных показан курс терапии радиофармпрепаратом – радия хлоридом [223Ra]: 6 инъекций в дозе 55 кБк/кг, один раз в 4 недели^1а. Уточненным показанием для начала такого лечения служит наличие трех и более очагов костных метастазов с подтвержденной метаболической активностью¹.

Радий-223 является альфа-излучающим радионуклидом. В основе механизма действия лежит способность этого средства конкурентно замещать кальций и образовывать комплексное соединение с гидроксиапатитами костной ткани. Это обеспечивает избирательное воздействие на зоны патологически усиленного минерального метаболизма в метастатических очагах в костях. Данная терапия статистически значимо увеличивает время до развития костных осложнений (в среднем на 6 мес.) и общую выживаемость при низкой миелотоксичности терапии, а также уменьшает интенсивность болевого синдрома¹. Применение радия-223 не приводит к увеличению риска гематологической токсичности при назначении ХТ в последующих линиях терапии¹.

Примечательно, что именно «временная миелотоксичность», часто проявляющаяся тромбоцитопенией, стала самым первым из изученных токсических осложнений терапии РПЖ радием-233. Об этом академик А.Д. Каприн и соавт. сообщили в свой публикации 2016 года, появившейся всего через 3 года после того, как в 2013 году на ежегодном конгрессе ASCO были представлены первые данные по эффективности указанного лечения.

Также академик А.Д. Каприн и соавт. отметили уже известную к 2016 году и так и оставшуюся труднообъяснимой сегодня основную особенность такой терапии. Она снижает интенсивность боли и увеличивает продолжительность жизни у больных с раком РПЖ только с костными метастазами, но не приводит к такому эффекту у пациентов с висцеральными метастазами или с массивным поражением лимфатических узлов².

Профиль приемлемый, но побочных реакций немало

У пациентов с мКРРПЖ радий-223 не только замедляет прогрессирование метастатических поражений костей, уменьшает боль в костях, связанную с метастазами, и позволяет контролировать уровень ПСА, но и имеет хороший профиль безопасности. Также это средство является экономически эффективным³.

Несмотря на в целом приемлемый профиль безопасности, подобная радионуклидная терапия оказывает ряд побочных эффектов токсического характера³.

Факторы риска высокой токсичности лучевой терапии

На сегодня уже известны факторы риска развития таких побочных эффектов в результате инъекций Ra-223 при раке простаты, как появление признаков острой и поздней токсичности^4-8.

Эти факторы риска включают:

• синдром эндогенной интоксикации, обусловленный прогрессированием мКРРПЖ и уже присутствующий до начала лечения;
• число и суммарный объем костных метастазов;
• пожилой возраст;
• перенесенные ранее операции на брюшной полости;
• одновременное применение вместе с лучевой антиандрогенной или иной терапии;
• сахарный диабет;
• геморрой и воспалительные заболевания толстого кишечника, особенно его отделов, близлежащих к простате.

Также вероятность постлучевых осложнений токсического характера зависит от:

• выбранной дозы радия-223;
• режима инъекций;
• объема облученных тканей;
• переносимости (радиочувствительности) здоровых тканей, подвергшихся облучению.

Если какие-то из этих расстройств перед лечением уже присутствуют у больного раком простаты, то за счет сложения подобных токсичностей с токсичностью лучевой терапии (ЛТ) последняя будет значительно увеличена^4-8.

Острые токсические последствия ЛТ

Острые (ранние) лучевые реакции, такие как гастроинтестинальная токсичность (проктит, диарея, кишечные кровотечения), токсичность со стороны мочеполовой системы (дизурические расстройства, эректильные дисфункции) возникают в течение уже 2–6 недель после окончания облучения радием-223⁴.

Важное отличие острых токсических реакций на ЛТ рака простаты заключается в их частой встречаемости. Однако тяжелые побочные реакции такого характера возникают сравнительно редко. Так, в нескольких исследованиях по этой теме сообщалось о легких расстройствах мочеиспускания у подавляющего большинства пациентов. В то время как полное недержание мочи или острая ее задержка и другие тяжелые дизурические события встречаются в несколько раз реже⁴.

В общепризнанной шкале радиационной токсичности RTOG/EORTC⁹ к ранним признакам подобной токсичности при ЛТ рака простаты относят главным образом симптомы нижних мочевых путей⁹.

Токсичность 1 степени при радиотерапии мочеполовой системы

Учащение мочеиспускания или никтурия с удвоением частоты мочеиспускания по сравнению с исходным состоянием, дизурия и императивные позывы, не требующие медикаментозного лечения.

Токсичность 2 степени

Учащение мочеиспускания или никтурия с частотой менее 1 раза в час. Дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, спазмы мочевого пузыря, требующие использования локальных анестетиков.

Токсичность 3 степени

Учащение мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия каждый час или чаще, дизурия, боли внизу живота или спазмы мочевого пузыря, требующие регулярного использования наркотических анальгетиков, гематурия с выделением сгустков крови.

Токсичность 4 степени

Гематурия, требующая переливания крови, острая задержка мочи, не связанная с прохождением сгустков, изъязвление, некроз⁹.

Поздние токсические последствия

Поздние токсические осложнения терапии радием-223 также встречаются часто, но среди них опять-таки преобладают нежелательные реакции легкой степени. Так, в исследовании Европейской организации по изучению и лечению опухолей, проведенном в 1987–1995 годах, 415 пациентов с раком простаты получили ЛТ в дозе 70 Гр.

Поздние осложнения были отмечены у 377 пациентов (91%). Токсические осложнения легкой и средней степени тяжести были отмечены у 86 пациентов (23%). У 72 пациентов они были средней тяжести, у 10 – тяжелой и у четырех пациентов (1%) – со смертельным исходом. В целом, несмотря на эти летальные исходы, тяжелые поздние осложнения, такие как гематотоксичность (анемия), нейротоксичность (слабость, утомляемость и другие), остеотоксичность (хронические боли в костях), наблюдались редко – менее чем у 5% пациентов¹⁰.

При проведении радиотерапии излучателем альфа-частиц – препаратом Ra-223 – в исследование ALSYMPCA отмечен сравнительно невысокий уровень миелотоксичности: анемия (у 31% пациентов), тромбоцитопения (12%) и нейтропения (5%). Основными негематологическими побочными эффектами терапии токсического характера являлись боли в костях (50%), тошнота (36%), общая слабость (26%) и диарея (25%)¹¹.

Итак, помимо высокой эффективности радия-223 в борьбе с метастатическим поражением костей, исследование ALSYMPCA подтвердило важную особенность препарата – его благоприятный профиль токсичности. Заключительный долгосрочный анализ безопасности в указанной работе  подтвердил низкую частоту миелосупрессии и показал, что пациенты в целом хорошо переносят лечение^12,13,14.

В шкале поздней радиационной токсичности RTOG/EORTC⁹ рак простаты не указан. В то же время здесь описаны токсические осложнения со стороны костей⁹. Приводим описания такой токсичности, поскольку при мКРРПЖ основной мишенью для метастазирования являются именно кости.

Токсичность 1 степени

Бессимптомные изменения. Отсутствие изменения роста. Снижение плотности костной ткани.

Токсичность 2 степени

Умеренная боль. Нарушение роста. Неравномерный склероз костной ткани.

Токсичность 3 степени

Выраженная боль. Полное прекращение роста кости. Плотный склероз костей.

Токсичность 4 степени

Некроз / спонтанные переломы⁹.

Тяжелые гематотоксические эффекты уже можно предсказать

В 2018 году A. Leisser и коллеги обратили внимание на то, что часть участников исследования ALSYMPCA обладали нормальной кроветворной функцией до начала терапии радием-223. Но в 54 случаях аналогичное лечение происходило при исходно сниженном гемопоэзе¹⁵.

A. Leisser и его коллеги ретроспективно проанализировали исходные параметры, позволяющие с наибольшей вероятностью предсказать развитие гематотоксических побочных эффектов радия-223. Исследователи пришли к выводу, что гематотоксические нарушения гемопоэза, определяемые низким уровнем гемоглобина (Hb) и низким количеством тромбоцитов, ведут к более высокой вероятности нежелательных побочных эффектов и ухудшению общей выживаемости по сравнению с пациентами с нормальным уровнем Hb¹⁵.

Таким образом, авторы публикации предложили считать снижения гемопоэза предикторами более тяжелых осложнений ЛТ токсического характера¹⁵.

Безопасна ли комбинированная терапия?

Данные многих исследований показали, что инъекции радия-223 безопасны для совместного использования со многими другими противоопухолевыми и иными препаратами, востребованными в борьбе с мКРРПЖ.

Результаты одновременного приема дихлорида радия-223 с доцетакселом или андрогендепривационной терапией антагонистами ЛгРг, а также с опиоидами и другими анальгетиками и бисфосфонатами показали безопасность таких комбинаций в аспекте возможных токсических осложнений^16,17,18.

Но из этого правила есть исключение. Специальная работа доказала, что комбинации радия-223 с абиратероном* и преднизолоном чаще связаны с повышенным риском смерти и переломов. На основании этих результатов Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) в 2018 году рекомендовало ограничить использование дихлорида радия-223 с этими лекарствами в комплексной терапии¹⁹.

*Препарат абиратерон в комбинации с преднизолоном предназначается для лечения мКРРПЖ. Абиратерон – это средство стероидной структуры с антиандрогенной активностью. Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов.

На какой линии лечения лучше назначить радий-223?

CAPRI (CAstration-resistant Prostate cancer RegIstry) –так называлось исследование реальной клинической практики 2014–2018 годов. Оно включало 3616 больных мКРРПЖ.

Из них 285 (8%) получали следующее лечение радием-223:

• 29 пациентов – на первой линии терапии;
• 106 – в качестве второй линии;
• 150 – в качестве третьей или последующих линий.

В целом 285 пациентов, завершивших курс ЛТ (6 инъекций радия-223), по сравнению с контрольной группой характеризовались более благоприятными прогностическими факторами: более высоким уровнем Hb, более низкими показателями щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и ПСА. Эти пациенты также реже нуждались в госпитализации и гемотрансфузии.

Средняя общая выживаемость (ОВ) была самой низкой для пациентов, получивших ЛТ на 3-й или последующих линиях (10,4 мес.). Для группы 2-й линии терапии средняя ОВ составила 17 мес., а у получивших радий в качестве первой и единственной линии терапии – 23,8 мес.

Исследователи предположили, что снижение ОВ при позднем назначении радия связано преимущественно с повышением частоты нежелательных токсических побочных эффектов^20-23.

Актуальность нутритивной поддержки

Сегодня доказано, что не только мКРРПЖ, но и остальные онкологические заболевания, как и длительная противоопухолевая терапия, вызывают накопление токсичных метаболитов в тканях. Это приводит к нарушению работы разных тканей и тяжелой интоксикации ^24-26.

Онкобольные нуждаются в повышенном потреблении белковой пищи и детоксикации организма, особенно после оперативного лечения, полихимио- или лучевой терапии. Элиминация токсинов с применением лечебного питания становится важным фактором повышения качества жизни онкологических пациентов.

Среди различных продуктов для нутритивной поддержки онкобольных, присутствующих на современном фармрынке, представляют интерес продукты диетического лечебного и профилактического питания «Леовит Онко» (Напиток детоксикационный и Коктейль белковый детоксикационный) /производитель компания «Леовит», Россия/.

Инновационность такого питания состоит в том, что эти продукты купируют не только нутритивную недостаточность онкобольных, но и опухолевую интоксикацию. Это было подтверждено целым рядом клинических исследований^24-26.   

Но способны ли продукты линейки «Леовит Онко» оказать те же целебные влияния у пациентов с мКРРПЖ, получающих лучевую терапию радия хлоридом Ra-223?

Получение ответа на этот вопрос стало целью клинического исследования, выполненного профессором В.В. Крыловым и соавт. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ – в  2020–2023 годах с участием 392 пациентов, получающих вышеописанную ЛТ по поводу метастатического РПЖ²⁷. 

Предварительные результаты, полученные В.В. Крыловым и соавт. по состоянию на февраль 2024 года, показали следующее. По сравнению с группой контроля пациенты основной группы, получающие лечебное питание «Леовит Онко»:

• характеризовались лучшим качеством жизни, поскольку реже и в меньшей степени страдали расстройствами, наступающими в результате интоксикации и нутритивной недостаточности, а именно потерей массы тела, утомляемостью, общей слабостью, бессоницей, потерей аппетита, болями в ЖКТ, тошнотой и рвотой, метеоризмом, нарушениями стула;
• легче переносили токсические нежелательные явления ЛТ вместе с нутритивной недостаточностью, исходя из результатов лабораторной оценки (в общем анализе крови – эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, в ее биохимическом анализе – билирубин, АЛТ, АСТ, холестерин, щелочная фосфатаза, клиренс креатинина, мочевина, общий белок, альбумин, глюкоза крови, СРБ, ГГТ);
• характеризовали продукты «Леовит Онко» как обладающие хорошими органолептическими свойствами, безопасностью и переносимостью²⁷.

Подведем итоги

В результате настоящего обзора литературы были выявлены следующие особенности токсических осложнений ЛТ радием-223 у пациентов с раком простаты.

1. Профиль токсических осложнений при терапии радием-223 в целом неспецифичен, он близок к профилю токсичности, характерному и для других видов химио- и лучевой терапии.
2. Единственными специфическими токсическими осложнениями при лечении радием-223 пациентов с мКРРПЖ считаются такие ранние осложнения локального характера, как дисфункции нижних мочевых путей и прямой кишки как органов, близлежащих к простате.
3. Назначение радионуклидной терапии рака простаты оказывается наиболее эффективным на 1-й, но не на 2-й и последующих линиях лечения.
4. Продукты диетического лечебного и профилактического питания «Леовит Онко» (Напиток детоксикационный и Коктейль белковый детоксикационный) /производитель компания «Леовит», Россия/ показали свою эффективность при коррекции токсических осложнений терапии радия дихлоридом Ra-223 рака предстательной железы.  

Литература

1. Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению рака предстательной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). С. 607–626.
2. Носов Д.А., Волкова М.И., Гладков О.А., Карабина Е.В., Крылов В.В., Матвеев В.Б. и соавт. Практические рекомендации по лечению рака предстательной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). С. 607–626.
3. Русаков И.Г., Грицкевич А.А., Байтман Т.П., Мишугин С.В. Эффективность и безопасность применения радия-223 в лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы // Медицинский совет. 2020;(20): 70–82. doi: 10.21518/2079-701X-2020-20-70-82.
4. Budäus L., Bolla M., Bossi A., et al. Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol. 2012; 61(1): 112-27. doi: 10.1016/j.eururo.2011.09.027.
5. Stoykova G.E., Schlaepfer I.R. Lipid Metabolism and Endocrine Resistance in Prostate Cancer, and New Opportunities for Therapy. Int J Mol Sci. 2019; 20(11): doi: 10.3390/ijms20112626.
6. Zhang Z., Wang W., Kong P., et al. New insights into lipid metabolism and prostate cancer (Review). Int J Oncol. 2023; 62(6): 74. doi: 10.3892/ijo.2023.5522.
7. Пешков М.Н., Пешкова Г.П., Решетов И.В. Взаимосвязь рака предстательной железы и сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 2021; 24(6): 583-91. doi: 10.14341/DM12672.
8. Wolny-Rokicka E., Tukiendorf A., Wydmański J., et al. The Effect of Radiotherapy on the Concentration of Plasma Lipids in Elderly Prostate Cancer Patients. Am J Mens Health. 2019 Mar-Apr;13(2): 1557988319846328. doi: 10.1177/1557988319846328.
9. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Mar 30; 31(5): 1341-6. doi: 10.1016/0360-3016(95)00060-C. PMID: 7713792.
10. Complications of radiotherapy for prostate cancer. Доступно по ссылке: https://iliveok.com/health/radiation-therapy-prostate-cancer_105549i15957.html/ (ссылка активна на 11.04.2024).
11. Матвеев В.Б., Маркова А.С. Радий-223 в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с метастазами в кости // Онкоурология. 2017; 13(3): 140–147.
12. Parker C., Nilsson S., Heinrich D., Helle S.I., O’Sullivan J.M., Fossa S.D. et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.
13. Engl J Med. 2013; 369(3): 213–223. doi: 10.1056/nejmoa1213755.
14. Vogelzang N.J., Coleman R.E., Michalski J.M., Nilsson S., O’Sullivan J.M., Parker C. et al. Hematologic safety of radium-223 dichloride: baseline prognostic factors associated with myelosuppression in the ALSYMPCA trial. Clin Genitourin Cancer. 2017; 15: 42–52. doi: 10.1016/j.clgc.2016.07.027.
15. Parker C.C., Coleman R.E., Sartor O., Vogelzang N.J., Bottomley D., Heinrich D. et al. Three-year Safety of Radium-223 Dichloride in Patients with Castration-resistant Prostate Cancer and Symptomatic Bone Metastases from Phase 3 Randomized Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer Trial. Eur Urol. 2018; 73(3): 427–435. doi: 10.1016/j.eururo.2017.06.021.
16. Leisser A., Nejabat M., Hartenbach M., Agha Mohammadi Sareshgi R., Shariat S., Kramer G. et al. Analysis of hematological parameters as prognostic markers for toxicity and survival of (223) Radium treatment. Oncotarget. 2018; 9(22): 16197–16204. doi: 10.18632/oncotarget.24610.
17. Saad F., Carles J., Gillessen S., Heidenreich A., Heinrich D., Gratt J. et al. Radium-223 and concomitant therapies in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an international, early access, openlabel, single-arm phase 3b trial. Lancet Oncol. 2016; 17(9): 1306–1316. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30173-5.
18. Morris M.J., Hammers H.J., Sweeney C., Antonarakis E.S., Cho S.Y., Pandit-Taskar N. et al. Safety of radium-223 dichloride (Ra-223) with docetaxel (D) in patients with bone metastases from castration-resistant prostate cancer (CRPC): A phase I Prostate Cancer Clinical Trials Consortium Study. J Clin Oncol. 2013; 31(15S): 5021. doi: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl. 5021.
19. Dan T.D., Eldredge-Hindy H.B., Hoffman-Censits J., Lin J., Kelly W.K., Gomella L.G. et al. Hematologic toxicity of concurrent administration of Radium-223 and next-generation antiandrogen therapies. Am J Clin Oncol. 2017; 40(4): 342–347. doi: 10.1097/COC.0000000000000181
20. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М., 2019 [Электронный ресурс].
21. Stolten M.D.D., Steinberger A.E.E., Cotogno P.M.M., Ledet E.M.M., Lewis B.E.E., Sartor O. Parameters associated with 6 cycles of radium-223 dichloride therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015: 93(3): E196. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.07.1047.
22. Parikh S., Murray L., Kenning L., Bottomley D., Din O., Dixit S. et al. Realworld outcomes and factors predicting survival and completion of radium 223 in metastatic castrate-resistant prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2018; 30(9): 548–555. doi: 10.1016/j.clon.2018.06.004.
23. Van der Doelen M.J., Kuppen M.C.P., Jonker M.A., Mehra N., Janssen M.J.R., van Oort I.M., Gerritsen W.R. 223Ra therapy in patients with advanced castrationresistant prostate cancer with bone metastases: lessons from daily practice. Clin Nucl Med. 2018; 43(1): 9–16. doi: 10.1097/RLU.0000000000001904.
24. Kuppen M.C.P., Westgeest H.M., van der Doelen M.J., van den Eertwegh A.J.M., Coenen J.L.L.M., Aben K.K.H. et al. Real-world outcomes of radium-223 dichloride for metastatic castration resistant prostate cancer. Fut Oncol. 2020; 16(19): 1371–1384. doi: 10.2217/fon-2020-0039
25. Дайхес Н.А., Пилат Т.Л., Виноградов В.В., Решульский С.С., Федорова Е.Б., Ханферьян Р.А. Нутритивная детоксикационная поддержка в ЛОР-онкологии // Практическая онкология. 2020. Т. 21, № 3. С. 262–268.
26. Дайхес Н.А., Пилат Т.Л., Буркин А.В., Виноградов В.В., Решульский С.С., Федорова Е.Б., Ханферьян Р.А. Эффективность детоксикационного специализированного питания при онкологических заболеваниях // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. Т. 9. № 6, 2020. С. 118–125.
27. Пилат Т.Л. Специализированные пищевые продукты диетического питания в онкологической практике // Медицинский совет. 2020. № 20. С. 109–115.
28. Крылов В.В., Васильев К.В. Радия хлорид [223Ra] в лечении больных мКРРПЖ с метастазами в кости. Пути оптимизации терапии. Роль лечебного питания. Доклад на VII всероссийской НПК «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия», Москва, 15–02.2024.