Витамин для адресной доставки лекарств

Биотин (витамин Н) иногда называют микровитамином, поскольку для нормальной работы организма он необходим в чрезвычайно малых количествах. Физиологическая потребность в биотине составляет для взрослых всего 50 мкг/сутки. Эта органическая кислота функционирует как кофермент в многочисленных реакциях обмена жиров, белков и углеводов. Также витамин Н влияет на состояние кожи и функции нервной системы. Сегодня биотин все чаще используется для создания инновационных противоопухолевых препаратов. Подробнее об этом – в нашем материале.

Почему наступает гиповитаминоз витамина Н?

Водорастворимый и незаменимый серосодержащий витамин биотин является коферментом для ряда ферментов, участвующих в переносе СО₂, в процессах карбоксилирования, декарбоксилирования, дезаминирования. Витамин Н участвует в метаболизме углеводов, способствуя их полной утилизации до углекислого газа и воды, в синтезе аминокислот и жирных кислот, в том числе ненасыщенных. Также биотин необходим для образования аскорбиновой кислоты^1,2.

Известны следующие причины гиповитаминоза витамина Н:

• применение антибиотиков и сульфаниламидных препаратов, которые угнетают полезную микрофлору кишечника, синтезирующую биотин;
• злоупотребление диетами, которые ограничивают нормальное питание;
• нарушения пищеварения, обусловленные атрофией слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника (например, по причине анацидного гастрита);
• регулярное употребление сахарина, который негативно влияет на усвоение и метаболизм биотина;
• употребление сырых яиц, белок которых содержит гликопротеид авидин, взаимодействующий с биотином и делающий этот витамин недоступным для усвоения;
• злоупотребление алкоголем (алкогольные напитки мешают нормальному усвоению биотина)^1,3.

В каких продуктах биотина больше всего?

При недостатке биотина наблюдаются следующие расстройства:

• поражения кожи рук и ног (сухость и нездоровый оттенок кожи);
• бледный гладкий язык;
• сонливость, депрессия;
• болезненность и слабость мышц;
• гипотония;
• высокий уровень холестерина и сахара в крови;
• потеря аппетита и тошнота;
• ухудшение состояния волос;
• замедление роста^1,3.

Биотин содержится во многих пищевых продуктах, особенно богаты им печень, почки, дрожжи, бобовые, цветная капуста, орехи, картофель. В организме человека биотин синтезируется микробами кишечника¹.

Биотин также оказывает противоопухолевые эффекты и апробируется в инновационных методах использования в онкологии, цель которых – адресная доставка к раковым клеткам поражающих их веществ.

Чем дефицит биотина опасен для онкобольного?

В работе Griffin J.B. и соавт. (2005)⁴ исследовалось влияние дефицита биотина в организме на выживаемость раковых клеток лимфомы человека под влиянием различных химиотерапевтических препаратов.

Клетки могут реагировать на дефицит питательных веществ ядерной транслокацией*  белкового фактора транскрипции nuclear factor kappaB (NF-kappaB), который активирует транскрипцию антиапоптотических генов. Ученые проверили гипотезу, согласно которой дефицит биотина стимулирует NF-kappaB-зависимые пути выживания в клетках лимфомы человека, одновременно повышая их устойчивость к противоопухолевым препаратам.

 *Ядерная транслокация, или ядерно-цитоплазматический транспорт, – это обмен различными молекулами между клеточным ядром и цитоплазмой клетки, который осуществляется через ядерные поры.

Клетки лимфомы человека культивировали в средах с дефицитом биотина (0,025 нмоль/л) и с добавлением биотина (10 нмоль/л). Если затем клетки обрабатывали противоопухолевыми препаратами (таксолом, доксорубицином или винбластином), ядерная транслокация двух белков NF-kappaB (p50 и p65) оказывалась на 25% выше в клетках с дефицитом биотина по сравнению с клетками с добавлением биотина. Значительно выше оказалась и выживаемость под влиянием цитостатиков раковых клеток, культивированных на среде с дефицитом биотина.

По мнению авторов исследования, полученные ими данные позволяют предположить, что дефицит биотина повышает устойчивость раковых клеток к противоопухолевым препаратам. Отсюда Griffin J.B. и его коллеги предположили, что та же закономерность может иметь место и в организме онкобольного с дефицитом витамина Н, получающего химиотерапию. Следовательно, онкобольные должны избегать дефицита витамина Н, поскольку в такой ситуации эффективность химиотерапии уменьшается⁴.

Конъюгаты с биотином

Основным переносчиком биотина является натрийзависимый мультивитаминный транспортер (SMVT). Он сверхэкспрессируется в различных линиях агрессивных раковых клеток, образующихся в том числе при раке яичников, толстой кишки, молочной железы, почек и легких, а также при лейкемии и мастоцитоме. По этой причине потребность в биотине в быстро растущих опухолях значительно выше, чем в нормальных тканях⁵.

Группа ученых под руководством Maiti S. (2018)⁵ использовала несколько  токсичных для онкоцитов органических молекул, конъюгированных с биотином, для селективной доставки указанных комплексов в раковую клетку. Молекулы, конъюгированные с биотином, продемонстрировали более высокую цитотоксичность в биотин-позитивных линиях раковых клеток, чем в обычных онкоцитах. Это произошло благодаря более интенсивному проникновению в раковые клетки конъюгатов биотина, что было связано с гиперэкспрессией белка SMVT.

По мнению авторов работы, ее результаты открывают возможность появления новой стратегии лечения рака, опосредованной биотином, где цитотоксичность и селективность противоопухолевых препаратов будут значительно усилены после конъюгации с биотином⁵.

Липосомы, нагруженные цитостатиком

Tang B. и соавт. (2020)⁶ синтезировали четыре липосомных лиганда, модифицированных молекулами фруктозы и различными разветвленными биотинами, которые могут распознавать рецепторы SMVT, сверхэкспрессируемые в клетках рака молочной железы человека (MCF-7) и мышей (4T1).

В каждом из синтезированных лигандов липосомы были нагружены цитостатиком паклитакселом. Исследование in vitro цитотоксичности и анализ апоптоза онкоцитов показали, что лиганд под названием три-Био-Лип наиболее интенсивно поглощается раковыми клетками и оказывает наиболее сильное антипролиферативное и проапоптотическое действие на онкоциты. Во второй части своей работы ученые выявили те же закономерности в экспериментах на мышах с опухолью 4T1.

В заключение свой работы ее авторы заметили, что в целом модифицированные фруктозой и биотином липосомы значительно повысили способность цитостатика адресно воздействовать на клетки рака молочной железы, демонстрируя большой потенциал в качестве системы доставки лекарств при этой опухолевой болезни⁶.

Другая группа исследователей создала лиганд на основе биотина и  трифенилфосфина. Последний был выбран потому, что он проявлял выраженную цитотоксичность по отношению к различным раковым клеткам. Эксперименты подтвердили, что синтезированный лиганд является мощным радиосенсибилизатором, который усиливает противоопухолевые эффекты различных препаратов in vitro и in vivo и обладает выраженной селективностью воздействия на онкоциты за счет избирательного связывания биотина с рецепторами SMVT⁷.

Исследовав механизм действия лиганда, авторы работы доказали, что созданный ими лиганд способен вмешиваться в окислительно-восстановительный гомеостаз раковой клетки посредством целенаправленного подавления активности фермента тиоредоксинредуктазы. В результате индуцируется процесс гибели раковой клетки при ферроптозе⁷*.

*Ферроптоз – тип программируемой окислительной некротической гибели клетки, характерной особенностью которого является железозависимое перекисное окисление липидов.

Как избавить иринотекан от его недостатков

В рамках работ по созданию подобных лигандов на основе биотина особый интерес представляет направление, где лиганд создается под уже известный препарат с целью сократить определенные недостатки этого лекарства.

В онкологии широко применяется иринотекан – противоопухолевое средство для внутривенного применения при лечении рака толстой кишки. Этот ингибитор топоизомеразы блокирует указанный фермент, вызывая повреждение ДНК и приводя к гибели раковые клетки. Однако иринотекану не хватает селективности и специфичности в отношении опухолевых клеток, что приводит к значительной системной токсичности. Таким образом, важно уменьшить побочные эффекты иринотекана и повысить его терапевтическую эффективность⁸.

Чтобы решить эти проблемы, Dhiman S. и его коллеги (2023) создали из нескольких молекул, включая биотин, лиганд под названием C60-PEI-биотин/IRI, способный доставлять иринотекан к раковым клеткам толстой кишки. Противоопухолевую активность этого лиганда оценили in vivo в опытах на крысах и результаты сравнили с исходным препаратом иринотеканом.

Оказалось, что конъюгат C60-PEI-биотин/IRI легко проникает сквозь клеточную мембрану через сверхэкспрессированные рецепторы биотина на поверхности клеток рака толстой кишки, является значительно менее токсичным для здоровых клеток, чем иринотекан в «чистом виде», и к тому же обладает более высокой цитотоксической эффективностью по отношению к опухолевым клеткам по сравнению с иринотеканом⁸.

Лечебные продукты для детоксикации питанием

В 2019 году российские ученые, принимая во внимание противоопухолевые эффекты витамина Н, а также его безопасность в качестве важного для здорового питания микронутриента, включили данное вещество в состав Коктейля белкового восстанавливающего⁹.

Мы познакомили вас с названием лечебно-диетического продукта для детоксикации питанием и восстановления онкобольных. Клинические исследования подтвердили эффективность Коктейля белкового восстанавливающего для пациентов, страдающих нутритивной недостаточностью и раковой интоксикацией⁹.

Подробнее об этом на странице.

Литература

1. Пилат Т.Л., Кузьмина Л.П., Измерова Н.И. Детоксикационное питание / Под ред. Т.Л. Пилат. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 226 с.
2. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ. Методические рекомендации Росздравнадзора. 2021. 20.
3. Громова О.А. Традиционные и новые взгляды на витамин Н (биотин). 2007, № 9. Электронный ресурс. Режим доступа: https://medi.ru/info/5492/.
4. Griffin J.B., Zempleni J. Biotin deficiency stimulates survival pathways in human lymphoma cells exposed to antineoplastic drugs. J Nutr Biochem. 2005 Feb; 16(2): 96– Doi: 10.1016/j.jnutbio.2004.10.004. PMID: 15681168.
5. Maiti S., Paira P. Biotin conjugated organic molecules and proteins for cancer therapy: A review. Eur J Med Chem. 2018 Feb 10; 145: 206– Doi: 10.1016/j.ejmech.2018.01.001. Epub 2018 Jan 2. PMID: 29324341.
6. Tang B., Peng Y., Yue Q., Pu Y., Li R., Zhao Y., Hai L., Guo L., Wu Y. Design, preparation and evaluation of different branched biotin modified liposomes for targeting breast cancer. Eur J Med Chem. 2020 May 1; 193: 112– Doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112204. Epub 2020 Mar 5. PMID: 32172035.
7. Yang Z., Huang S., Liu Y., Chang X., Liang Y., Li X., Xu Z., Wang S., Lu Y., Liu Y., Liu W. Biotin-Targeted Au(I) Radiosensitizer for Cancer Synergistic Therapy by Intervening with Redox Homeostasis and Inducing Ferroptosis. J Med Chem. 2022 Jun 23; 65(12): 8401– Doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c00300. Epub 2022 Jun 10. PMID: 35687871.
8. Dhiman S., Kaur A., Gupta G.L., Sharma M. Development and Evaluation of Biotin Functionalized Fullerenes for the Delivery of Irinotecan to Colon Tumors. Curr Drug Deliv. 2023; 20(7): 978– Doi: 10.2174/1567201819666220516153010. PMID: 35578876.
9. Пилат Т.Л. и др. Эффективность детоксикационного специализированного питания при онкологических заболеваниях // Фарматека. 2021. Т. 28. № 7. С. 61.