Ключевой регулятор метаболизма – лимонная кислота

Лимонная кислота является не только ключевым участником, но и регулятором тканевого метаболизма. Она усиливает окислительно-восстановительные процессы и образование АТФ, чем обусловлены ее антигипоксические и антиоксидантные свойства. Наряду с этим лимонная кислота повышает умственную и физическую работоспособность и обладает иными эффектами, в том числе противоопухолевыми. Подробности – в нашем материале.

Что такое цикл лимонной кислоты

Лимонная кислота – гидроксикислота с формулой C₆H₈O₇. Соли и эфиры лимонной кислоты называются цитратами¹. Лимонная кислота играет важную роль в живой природе и широко используется в пищевой промышленности как добавка Е330².

Особенно высоко содержание лимонной кислоты в плодах цитрусовых растений (лимонах, апельсинах), винограде, крыжовнике, малине, а из овощей – в свекле. Основная потребность в указанной молекуле целиком покрывается за счет ее эндогенного синтеза в цикле Кребса^1,2.  

Цикл лимонной кислоты, также известный как TCA (Тricarboxylic Сycle Аcid англ.– цикл трикарбоновой кислоты) или цикл Кребса, – это серия реакций с высвобождением накопленной энергии путем окисления ацетил-КоА, полученного из углеводов, жиров и белков. Лимонная кислота является одним из промежуточных этапов этого процесса.

Цикл ТСА используется организмами для выработки энергии анаэробным либо аэробным дыханием. Кроме значительной энергетической роли циклу отводится и пластическая функция. Другими словами, это важный источник молекул-предшественников, из которых в ходе различных биохимических превращений синтезируются аминокислоты, углеводы, жирные кислоты и другие молекулы. Лимонная кислота синтезируется в митохондриях, здесь же полностью метаболизируется в цикле Кребса до воды и углекислого газа. Ее накопления не происходит².

Лимонная кислота – не только участник, но и регулятор тканевого метаболизма. Она усиливает окислительно-восстановительные процессы и образование АТФ, чем обусловлены ее антигипоксические и антиоксидантные свойства. Также лимонная кислота необходима для реализации в организме многих других эффектов^3-5 (см. схему 1). 

Схема 1

Физиологические и биохимические процессы с участием лимонной кислоты

Безопасна ли лимонная кислота?

В конце 1970-х годов в Западной Европе получила распространение мистификация, известная как «вильжюифский список», в котором лимонная кислота была названа сильным канцерогеном⁶. Однако ряд исследований доказал, что при пищевом применении лимонной кислоты в терапевтически приемлемой суточной дозе 66–120 мг/кг, установленной экспертами ВОЗ, кислота является безопасным биологически активным веществом².

Согласно европейскому законодательству, лимонную кислоту можно использовать в надлежащей производственной практике (GMP) без ограничений. Наряду с этим Американское ведомство FDA определяет лимонную кислоту как безопасное вещество².

В разделе Технического регламента таможенного союза «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств» (ТР ТС 029/2012)⁷ лимонная кислота представлена как пищевая добавка Е330, разрешенная для розничной продажи и применения при производстве пищевой продукции, регулятор кислотности и антиокислитель⁷.

Среди пищевых продуктов, где ТР ТС строго определяют максимальный уровень лимонной кислоты, продукты из какао и шоколада (5 г/кг), фруктовые соки (3 г/кг), заменители женского молока для здоровых детей первого года жизни и смеси для здоровых детей старше пяти месяцев (2 г/л). В остальных продуктах содержание лимонной кислоты может определяться технической документацией производителя. Согласно ТР ТС, сертификат на лимонную кислоту не нужен. Разрешительным документом на указанный товар является декларация⁷.

Противоопухолевые эффекты лимонной кислоты

На сегодня доказано, что повышенный внутриклеточный уровень цитратов нарушает метаболизм раковых клеток за счет ингибирования аэробного гликолиза.

Большинство раковых клеток производят энергию преимущественно с помощью именно такого высокоактивного гликолиза с последующим образованием молочной кислоты (эффект Вартбурга). Но не с помощью медленного гликолиза и окисления пирувата в митохондриях с использованием кислорода (цикл Кребса), как это происходит в нормальных клетках^4,8 .

В клетках быстро растущей злокачественной опухоли уровень аэробного гликолиза почти в 200 раз выше, чем в нормальных тканях. При этом для раковых клеток подобный гликолиз остается предпочтительным даже в условиях, когда кислород в избытке⁴.

Эксперименты in vivo и in vitro подтвердили, что значительное повышение концентрации цитрата в ткани опухоли (свыше 10 мкм/л) приводило к сильному росту и внутриклеточных уровней цитрата в онкоцитах. В результате в раковых клетках нарушался аэробный гликолиз. Это, в свою очередь, приводило к следующим последствиям для онкоцитов^9-11:

• снижению пролиферации;
• сокращению синтеза АТФ в митохондриях;
• нарушению структуры митохондрий;
• повышению интенсивности апоптоза;
• росту чувствительности к препаратам для химиотерапии, в частности цисплаптину ^9-11.

Экзогенное введение цитрата подавляло рост широкого спектра линий раковых клеток: мезотелиомы, рака желудка, яичников, нейробластомы, глиомы, немелкоклеточного рака легкого и других^9-11.

По мнению экспертов, количественная оценка концентрации цитрата в раковых тканях может служить метаболическим биомаркером прогноза заболевания, как это было продемонстрировано для рака простаты. Терапевтические стратегии, направленные на повышение уровня цитрата, могут быть рассмотрены для повышения чувствительности онкоцитов к химиотерапии⁹.

Было доказано, что и пероральное применение высоких доз цитрата in vivo в экспериментах на животных (модели рака молочной и поджелудочной желез) способствовало снижению роста опухоли и усилению ее иммунной инфильтрации¹².  Напомним, что выраженность лимфоидной инфильтрации опухоли отражает интенсивность противоопухолевого иммунного ответа макроорганизма¹².

Другой возможный путь уничтожения раковых клеток, исходя из особенностей их клеточного дыхания, заключается в торможении активности ключевого фермента аэробного гликолиза АТФ-цитратлиазы (ACL). Этот фермент катализирует превращение цитрата в цитозольный ацетил-КоА и является важным ферментом, связывающим метаболизм глюкозы с синтезом липидов¹³.

Лимонная кислота в составе ее солей – цитратов – это столь же необходимый компонент аэробного гликолиза, как и сам цикл Кребса. Поэтому любое вмешательство в клеточный метаболизм, которое повреждает обмен этой молекулы, оказывает негативное влияние на метаболизм любой клетки, но для онкоцита подобная ситуация оказывается жизнеугрожающей.

Вот почему торможение фермента ACL с помощью технологии RNAi или химического ингибитора SB-204990 приводило к следующим эффектам:

• существенно ограничивало в опытах in vitro пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток, проявляющих аэробный гликолиз;
• замедляло рост опухоли in vivo;
• индуцировало дифференцировку онкоцитов в более зрелые, а потому и менее агрессивные клеточные популяции¹³.

Напомним, что РНК-интерференция (RNAi) – это процесс подавления экспрессии гена на стадии транскрипции, трансляции или деградации мРНК при помощи малых молекул РНК.

В то же время существуют злокачественные новообразования, где лимонная кислота может оказать выраженный противоопухолевый эффект даже в ситуации, когда она подводится к онкоцитам в физиологически нормальной, а не повышенной концентрации.

В работе Xiaogang W. et al. было доказано, что обработка лимонной кислотой в нормальных концентрациях клеток человеческого рака яичников активировала экспрессию белка каспаза 4, что, в свою очередь, приводило к апоптозу клеток. Примечательно, что обработанные таким образом онкоциты проявляют признаки пироптоза, а не апоптоза¹⁴.

Справка

Пироптозом называется вид программируемой гибели клетки, где в результате активации каспаз типа 1 или 4 разрушается плазматическая мембрана и содержимое клетки высвобождается наружу. При пироптозе клетка активно выделяет интерлейкины IL‑1β и IL‑18, что вызывает воспаление15 .

Лимонная кислота в составе лечебного питания для онкобольных

Как  уже было указано выше, физиологическая потребность здорового человека в лимонной кислоте целиком покрывается за счет ее эндогенного синтеза.

Однако потребность в лимонной кислоте возрастает:

• при повышении физических нагрузок;
• под воздействием экстремальных внешних факторов и неблагоприятных внутренних, в том числе белково-энергетической недостаточности;
• при сильных хронических стрессах.

Таким образом, пациенты с онкологическими заболеваниями в силу серьезных нарушений метаболических процессов в их организме могут испытывать дефицит лимонной кислоты. С целью обеспечения необходимых потребностей целесообразно назначение нутритивной поддержки в виде специализированных продуктов, в состав которых включена в т. ч. лимонная кислота.

К таким специализированным лечебным продуктам, представляющим собой сбалансированное по составу легкоусвояемое питание для онкологических больных, относится Напиток детоксикационный¹⁶.

Более подробно ознакомиться с информацией о специализированном лечебном энтеральном питании для пациентов с онкологическими заболеваниями вы можете на странице.

Литература

1. Пилат Т.Л., Иванов А.А. Биологически активные добавки к пище (теория, производство, применение). М.: Аввалон, 2002.
2. Verhoff F.H., Bauweleers H. Citric Acid // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Wiley, 2014. Doi: 10.1002/14356007.a07_103.pub3.
3. Лимонная кислота (Citric acid). Лекарственный справочник ГЭОТАР. https://www.lsgeotar.ru/limonnaya-kislota.html.
4. Philippe Icard. The dual role of citrate in cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) // Reviews on Cancer. Volume 1878, Issue 6, November 2023, 188987.
5. Safara M., Zaini F., Hashemi S., Mahmoudi M., Khosravi A., Shojai-Aliabadi F. Aflatoxin Detoxification in Rice using Citric Acid. Iran J Public Health. 2010; 39 (2): 24–29. Epub 2010 Jun 30. PMID: 23113003; PMCID: PMC3481757.
6. KapfererN. A Mass Poisoning Rumor in Europe // The Public Opinion Quarterly, Vol. 53, No. 4 (Winter, 1989), p. 467–481.
7. Технический регламент таможенного союза ТР ТС 029/2012 «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств». Принят решением Совета евразийской экономической комиссии 20.07.2012. № 58. https://www.alta.ru/tamdoc/12sr0058/.
8. Parkinson E.K., Adamski J., Zahn G., Gaumann A., Flores-Borja F., Ziegler C., Mycielska M.E. Extracellular citrate and metabolic adaptations of cancer cells. Cancer Metastasis Rev. 2021 Dec; 40 (4): 1073–1091. Doi: 10.1007/s10555-021-10007-1. Epub 2021 Dec 21. PMID: 34932167; PMCID: PMC8825388.
9. Icard P., Lincet H. The reduced concentration of citrate in cancer cells: An indicator of cancer aggressiveness and a possible therapeutic target // Drug Resistance Updates. 2016; 29: 47–53. Doi: 10.1016/j.drup.2016.09.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
10. Zhang X., Varin E., Allouche S., Lu Y., Poulain L., Icard P. Effect of citrate on malignant pleural mesothelioma cells: A synergistic effect with cisplatin. Anticancer Research. 2009; 29 (4): 1249–1254. [PubMed] [Google Scholar].
11. Kruspig B., Nilchian A., Orrenius S., Zhivotovsky B., Gogvadze V. Citrate kills tumor cells through activation of apical caspases // Cellular and Molecular Life Sciences. 2012; 69 (24): 4229–4237. Doi: 10.1007/s00018-012-1166-3.
12. Ren J.-G., Seth P., Ye H., Guo K., Hanai J.I., Husain Z., Sukhatme V.P. Citrate suppresses tumor growth in multiple models through inhibition of glycolysis, the tricarboxylic acid cycle and the IGF-1R pathway // Scientific Reports. 2017; 7 (1): 4537. Doi: 10.1038/s41598-017-04626-4.
13. Hatziwassiliu P.L. ATP citrate lyase inhibition can suppress tumor cell growth // CANCER Cell. Volume 8, Issue 4, October 2005, pages 311–321.
14. Wang X., Yin Y., Qian W., Peng C., Shen S., Wang T., Zhao S. Citric acid of ovarian cancer metabolite induces pyroptosis via the caspase-4/TXNIP-NLRP3-GSDMD pathway in ovarian cancer // FASEB J. 2022 Jun; 36 (6): e22362. Doi: 10.1096/fj.202101993RR. PMID: 35608902.
15. Vanden Berghe T., Linkermann A., Jouan-Lanhouet S., Walczak H., Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. 2014. Vol. 15, no. 2. P. 135–147. Doi:10.1038/nrm3737. PMID 24452471.
16. Пилат Т.Л. и др. Эффективность детоксикационного специализированного питания при онкологических заболеваниях // Фарматека. 2021. Т. 28. № 7. С. 61.